Therapie

Therapie bei ALK-positivem Lungenkrebs

ALK-positiver Lungenkrebs wird zielgerichtet therapiert, das heißt die Medikamente greifen nur den Tumor an und schädigen nicht wie eine Chemotherapie alle Zellen im Körper. Die Therapie erfolgt mit Tyrosinkinaseinhibitoren in Tablettenform.

ALK-positiver Lungenkrebs weist eine geringe Tumormutationslast auf, das heißt, dass der Tumor weniger schnell mutiert. In Studien wurde sichtbar, dass das im Vergleich zu anderen Subgruppen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses mit einer günstigeren Prognose vergesellschaftet ist, weil es länger dauert, bis der Tumor gegen die Therapie aufgrund von Mutationen resistent wird.

Wichtige Infos zur Erstlinie

Eine Chemotherapie kann die Dauer des Ansprechens verkürzen. Für Patienten ist es entscheidend, dass sie von Anfang an richtig diagnostiziert und therapiert werden. Eine Chemotherapie in der Erstlinie kann den Tumor so genetisch verändern, die Tumormutationslast erhöhen, dass nachfolgende TKIs nicht mehr so lange ansprechen. Bei einer hohen Tumorloast kann aber trotzdem eine Chemo gegeben werden, wenn dringender Behandlungsbedarf besteht und man nicht auf das Ergebnis der molekularen Diagnostik warten kann. Sobald aber ALK+ als Ergebnis feststeht, sollten Patienten die Chemo-Linie verlassen und auf einen TKI umgestellt werden.

ALK-positiver Lungenkrebs streut leider bevorzugt ins Gehirn. Liegen bei Erstdiagnose bereits Hirnmetastasen vor oder haben sich unter laufender Therapie welche entwickelt, wird in der Regel zunächst keine Bestrahlung / OP empfohlen. Die TKIs der 2. Generation wie Alectinib (Alecensa), Brigatinib (Alunbrig) oder 3. Generation wie Lorlatinib (Lorviqua) sind hochwirksam im ZNS (zentralen Nervensystem). Je nach Größe und Ansprechen können Metastasen sich vollständig zurückbilden beziehungsweise verkleinern, sodass zunächst keine Bestrahlung notwendig ist. Circa 60 bis 85 Prozent der ALK-Patienten mit Hirnmetastasen sprechen auf die ALK-Inhibitoren Alectinib, Brigatinib oder Lorlatinib intrakraniell (im Kopf) an. Deswegen beginnen Patienten heute ihre Therapie mit einem TKI der 2. oder 3. Generation.

Behandlung des ALK-positiven Lungenkrebs

TKI (Tyrosinkinasehemmer) Xalkori, Zykadia, Alunbrig, Alecensa, Lorviqua

TKI (Tyrosinkinaseinhibitoren): ALK-positiver Lungenkrebs wird mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) behandelt, die in Tablettenform eingenommen werden. Mittlerweile stehen mehrere TKIs zur Verfügung. TKI der 1. Generation: Critzotinib (Xalkori); TKIs der 2. Generation: Ceritinib (Zykadia), diese beiden TKIs werden heute aber kaum noch eingesetzt, unter anderem weil die Medikamente schlechter im ZNS wirksam sind (Gefahr von Hirnmetastasen) und das progressionsfreie Überleben für die allermeisten Patienten unter diesen TKI weit hinter dem von Alectinib/Brigatinib zurückliegt. Die TKIs der 2. Generation Alectinib (Alecensa), Brigatinib (Alunbrig) werden momentan noch am häufigsten in der 1. Linie verschrieben. TKI der 3. Generation ist Lorlatinib (Lorviqua). Seit Anfang 2022 ist auch Lorlatinib in der Erstlinie zugelassen.
Es gilt der Grundsatz: best first, d.h. Patienten soll das potenteste Mittel zuerst angeboten werden. Studien haben gezeigt, dass das progressionsfreie Überleben (Zeit, bis der Krebs wieder aktiv wird) so verlängert wird und belastende Therapien wie eine Kopfbestrahlung vermieden beziehungsweise länger hinausgezögert werden können.
Im Moment besteht trotz dieses Ansatzes jedoch noch kein Konsens, ob der Einsatz von Lorlatinib in Erstlinie bevorzugt werden soll. Kritikpunkt der Gegner von Lorlatinib in der Erstlinie berufen sich zumeist darauf, dass Lorlatinib als Nebenwirkungen Probleme im kognitiven Bereich, beim Sprachgebrauch sowie Stimmungsschwankungen mit sich bringen kann.

Patienten, die unter dem TKI der 1. Generation (Critzotinib) progredient werden, haben Zugriff auf Alectinib oder Brigatinib, wobei die sequenzielle Therapie Critzotinib -> Brigatinib mit einem günstigeren Outcome assoziiert ist.

Patienten, die unter Alectinib, Brigatinib (auch Lorlatinib) eine Progression haben, sollten erneut biopsiert werden (Gewebe- und/oder Liquid Biopsy über das Blut) und erneut eine molekulare Diagnostik durchführen lassen.

Bestrahlung, Ablationsverfahren bei ALK-positivem NSCLC

Treten unter der laufenden Therapie mit einem TKI nur an vereinzelten Stellen Metastasen auf, kann man vor einem Wechsel der Therapie überlegen, diese Stellen stereotaktisch, punktuell zu bestrahlen. Patienten können so länger auf dem jeweiligen TKI bleiben und den Krebs insgesamt länger in Schach halten. Auch einzelne Hirnmetastasen lassen sich gegebenenfalls so mit Gamma- beziehungsweise Cyber-Knife bestrahlen. Für Lebermetastasen können sogenannte lokale ablative Verfahren in Erwägung gezogen werden, etwa Radiofrequenzablation (RFA) oder Mikrowellenablation (MWA).

Nach Versagen der TKIs für ALK+

Sind alle TKI-Therapieoptionen ausgeschöpft, wird eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie empfohlen. Der Chemo-Agent Pemetrexed wirkt besonders gut bei ALK-positivem Lungenkrebs.

Eine 4-fach-Kombination aus Carboplatin/Pemetrexed, der Immuntherapie Atezolizumab und dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab ist als Therapieoption eher für EGFR-Patienten relevant, nicht aber für ALK. Bei der PCBA-Therapie ist die Toxizität ein zusätzliches Problem und die Tatsache, dass Immuntherapien bei ALK-positiven Patienten nach Ansicht von Experten bislang keinen Nutzen bringen.

Derzeit werden weitere ALK-Inhibitoren der 4. Generation entwickelt (NUV-656). Ebenfalls geforscht wird an einem „ALK-Impfstoff“.

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