Alecensa Lorviqua Xalkori Zykadia ALK+ Lungenkrebs Therapie

Therapie 


Therapie bei ALK-positivem Lungenkrebs

ALK-positiver Lungenkrebs wird zielgerichtet therapiert, das heißt die Medikamente greifen nur den Tumor an und schädigen nicht wie eine Chemotherapie alle Zellen im Körper. Die Therapie erfolgt mit Tyrosinkinaseinhibitoren in Tablettenform. 

ALK-positiver Lungenkrebs weist eine geringe Tumormutationslast auf, das heißt, dass der Tumor weniger schnell mutiert. In Studien wurde sichtbar, dass das im Vergleich zu anderen Subgruppen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses mit einer günstigeren Prognose vergesellschaftet ist, weil es länger dauert, bis der Tumor gegen die Therapie aufgrund von Mutationen resistent wird.


Wichtige Infos zur Erstlinie

Eine Chemotherapie kann die Dauer des Ansprechens verkürzen. Für Patienten ist es entscheidend, dass sie von Anfang an richtig diagnostiziert und therapiert werden. Eine Chemotherapie in der Erstlinie kann den Tumor so genetisch verändern, die Tumormutationslast erhöhen, dass nachfolgende TKIs nicht mehr so lange ansprechen. Bei einer hohen Tumorloast kann aber trotzdem eine Chemo gegeben werden, wenn dringender Behandlungsbedarf besteht und man nicht auf das Ergebnis der molekularen Diagnostik warten kann. Sobald aber ALK+ als Ergebnis feststeht, sollten Patienten die Chemo-Linie verlassen und auf einen TKI umgestellt werden. 

ALK-positiver Lungenkrebs streut leider bevorzugt ins Gehirn. Liegen bei Erstdiagnose bereits Hirnmetastasen vor oder haben sich unter laufender Therapie welche entwickelt, wird in der Regel zunächst keine Bestrahlung / OP empfohlen. Die TKIs der 2. Generation wie Alectinib (Alecensa), Brigatinib (Alunbrig) oder 3. Generation wie Lorlatinib (Lorviqua) sind hochwirksam im ZNS (zentralen Nervensystem). Je nach Größe und Ansprechen können Metastasen sich vollständig zurückbilden beziehungsweise verkleinern, sodass zunächst keine Bestrahlung notwendig ist. Circa 60 bis 85 Prozent der ALK-Patienten mit Hirnmetastasen sprechen auf die ALK-Inhibitoren Alectinib, Brigatinib oder Lorlatinib intrakraniell (im Kopf) an. Deswegen beginnen Patienten heute ihre Therapie mit einem TKI der 2. Generation. 

Behandlung des ALK-positiven Lungenkrebs 

TKI (Tyrosinkinasehemmer) Xalkori, Zykadia, Alunbrig, Alecensa, Lorviqua 

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TKI (Tyrosinkinaseinhibitoren): ALK-positiver Lungenkrebs wird mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) behandelt, die in Tablettenform zu sich genommen werden. Mittlerweile stehen mehrere TKIs zur Verfügung. TKI der 1. Generation: Critzotinib (Xalkori); TKIs der 2. Generation: Ceritinib (Zykadia), Alectinib (Alecensa), Brigatinib (Alunbrig); TKI der 3. Generation: Lorlatinib (Lorviqua). Weitere TKIs werden derzeit in Studien erprobt. 

Der sogenannte Goldstandard der Therapie für die Erstlinie, also das derzeit beste Verfahren, ist die Therapie mit Alectinib. In manchen Fällen wird auch Brigatinib eingesetzt, das vergleichbar mit Alectinib ist. In den USA wurde im März dieses Jahres Lorlatinib in der Erstlinie zugelassen, in Deutschland bis jetzt, Stand Mai 2021 noch nicht. Es gilt der Grundsatz: best first. Patienten soll das potenteste Mittel zuerst angeboten werden. Studien haben gezeigt, dass das progressionsfreie Überleben so verlängert wird (Zeit, bis der Krebs wieder aktiv wird) und so belastende Therapien wie eine Kopfbestrahlung vermieden beziehungsweise länger hinausgezögert werden können. Das bedeutet, dass ALK-positive Patienten nicht mehr mit Critzotnib in der Erstlinie behandelt werden sollen, unter anderem weil das Medikament schlechter im ZNS wirksam ist (Gefahr von Hirnmetastasen) und das progressionsfreie Überleben für die allermeisten Patienten weit hinter dem von Alectinib/Brigatinib zurückliegt. 

Patienten, die unter dem TKI der 1. Generation (Critzotinib) progredient werden, haben Zugriff auf Alectinib oder Brigatinib, wobei die sequenzielle Therapie Critzotinib -> Brigatinib mit einem günstigeren Outcome assoziiert ist. 

Patienten, die unter Alectinib, Brigatinib (auch Lorlatinib) eine Progression haben, sollten erneut biopsiert werden (Gewebe- und/oder Liquid Biopsy über das Blut) und erneut eine molekulare Diagnostik durchführen lassen. Nach Alectinib kann zum Beispiel Brigatinib eine Option sein. In der Regel wird aber Lorlatinib als nächster TKI empfohlen (ebenso nach Brigatinib). 

Bestrahlung, Ablationsverfahren bei ALK+

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Treten unter der laufenden Therapie mit einem TKI nur an vereinzelten Stellen Metastasen auf, kann man vor einem Wechsel der Therapie überlegen, diese Stellen stereotaktisch, punktuell zu bestrahlen. Patienten können so länger auf dem jeweiligen TKI bleiben und den Krebs insgesamt länger in Schach halten. Auch einzelne Hirnmetastasen lassen sich gegebenenfalls so mit Gamma- beziehungsweise Cyber-Knife bestrahlen. Für Lebermetastasen können sogenannte lokale ablative Verfahren in Erwägung gezogen werden, etwa Radiofrequenzablation (RFA) oder Mikrowellenablation (MWA). 

Nach Versagen der TKIs für ALK+

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Sind alle TKI-Therapieoptionen ausgeschöpft, wird eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie empfohlen. Der Chemo-Agent Pemetrexed wirkt besonders gut bei ALK-positivem Lungenkrebs.

Eine 4-fach-Kombination aus Carboplatin/Pemetrexed, der Immuntherapie Atezolizumab und dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab ist als Therapieoption eher für EGFR-Patienten relevant, nicht aber für ALK. Bei der PCBA-Therapie ist die Toxizität ein zusätzliches Problem und die Tatsache, dass Immuntherapien bei ALK-positiven Patienten nach Ansicht von Experten bislang keinen Nutzen bringen.


Derzeit werden weitere ALK-Inhibitoren der 4. Generation entwickelt (TPX-0131; NUV-656). Ebenfalls geforscht wird an einem „ALK-Impfstoff“, mit dem Anti-ALK-T-Zellen gebildet werden sollen. 

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